細胞内ごみ処理システムとノーベル賞

もうすぐノーベル賞の発表です。
毎年この時期になると誰が栄冠を手にするのか 様々な予想が飛び交い、周りはにぎやかなムードに包まれます。
非常にインパクトがあった2012年の山中先生のiPS細胞以降、2014年のLED関係、2015年のカミオカンテと寄生虫とほぼ毎年日本人が受賞しています。
2016年も日本人受賞が大いに期待できます。
勝手な予想ですが、私が期待しているのは生理学・医学賞のオートファジー関連で東大の水島先生、東工大の大隅先生、小胞体関連で京大の森先生です。特に森先生は山中先生と同じくアメリカのラスカー賞とカナダのガードナー賞を獲得しており有力と考えます。

オートファジーや小胞体など聞きなれないものですが、いずれも細胞の中のごみ処理メカニズムの研究です。なぜこのごみ処理が注目されているかというと、このごみ(不良タンパク質)処理の良し悪しがさまざまな病気の発症に関わっているからです。

小胞体は細胞核に隣接し、周囲のリボゾームで作られたタンパク質を小胞体内できちんとしたタンパクに整えてゴルジ装置へ送り出します。
そしてこのタンパク質はゴルジ装置からリソソームそして細胞表面に旅立ってゆきます。
小胞体はいわばタンパク質をきちんと育てるための学校のようなものです。
細胞内で合成されたばかりのタンパク質は生理学的な役割を果たすことができないため、正しい立体構造に折りたたまれるフォールディングという処理を受けなければなりません。基本的な礼儀を学ぶということです。

しかし、時にフォールディングがうまく行かなくてきちんとしたタンパクができない場合があります。新規の合成タンパク質が小胞体内に次々に入ってくるものの、きちんとしたタンパク質を送り出せなくなり小胞体という学校が礼儀を知らない不良で溢れてしまします。

このような状態を小胞体ストレスといいます。

小胞体ストレスの誘因としては細胞に血が行かなくなる虚血や遺伝子変異があげられます。そしてストレスが長時間に及ぶと神経細胞や膵臓の細胞が死んでパーキンソン病や糖尿病に至るといわれています。

しかし、細胞は賢いのでそのような状況を打破しようとさまざまな手を打ちます。フォールディングに重要な酵素である分子シャペロンを多く生産しタンパク質の折りたたみ効率を上げたり、タンパク質の翻訳を減らし小胞体への入場を減らし、変性タンパクを積極的に分解除去します。そして、どうしても改善不可能なレベルに達したとき細胞は自ら死を選択し消滅するアポトーシスを誘導します。
このように細胞は自ら立ち直ろうとする力があるので、適度なストレスが逆にタンパク質の折りたたみを促進します。そのストレスは一過性で短時間のものであったり、入浴などの温熱刺激だといわれています。

また、小胞体ストレスとオートファジーは大いに関係しており、小胞体ストレスにより細胞内シグナルを介してオートファジーが誘導されます。
オートファジーは自食作用ともいわれ、細胞質のリソソームにおいて細胞質内の不要になった成分を分解する機構で、マクロ、ミクロ、シャペロン介在オートファジーの3つの経路があり、主にマクロオートファジーの研究が多くなされています。

細胞質内の不要なタンパク質を選択的に分解するユビキチン・プロテアソーム系と違い、オートファジーはタンパク質だけでなくミトコンドリアなどのタンパク質以外の細胞内構造体も分解できる特殊なシステムです。
この分解の仕方はとてもユニークで、処理したい対象があると細胞質から隔離膜が出てきて対象を取り囲んでから、さらにリソソームに取り込まれて中身を分解します。

リソソームはオートファジーの主役でもあり細胞内のごみ処理工場に相当します。リソソームの内部には70種類の酵素があり、酸性に保たれ、ここに入って来たものは何でも分解されます。そうすることで細胞内をクリーンにします。
普段はアミノ酸やインスリンがmTORC1(タンパク複合体)を介してオートファジーを抑制しています。
mTORC1は食事のカロリー制限により寿命を延ばすことに関係する物質としても知られていますが、アミノ酸やインスリンがなくなる飢餓時にはmTORC1の抑制がとれてオートファジーは活性化し、自己タンパクから不足しているアミノ酸を生成して飢餓に対応します。

つまり、オートファジーは単なるごみ処理だけでなく生体の調節の根幹を担っているとも考えられています。
また、オートファジー関連遺伝子の同定とその遺伝子改変動物の実験にから、オートファジーの機能不全は変性タンパク質や構造物などの細胞ごみがたまることで、パーキンソン病、アルツハイマー病などの神経変性疾患や腸の炎症疾患のクローン病、糖尿病、心不全、腎症そしてがんの発症に関係することが分かってきました。
がんに関しては、通常Sqstm1/p62というユビキチン結合タンパクが異常なミトコンドリアとともにオートファジーにより分解されますが、Sqstm1/p62が分解されずに細胞内に蓄積するとNF-kBを活性化してがん形成に関与すると考えられています。
神経変性疾患であるハンチントン病や脊髄小脳変性症は神経細胞内にポリグルタミンが蓄積する病気ですが、熱ショックタンパク(hsp70)と伸長ポリグルタミン鎖の結合を促進すると、ポリグルタミン鎖はリソソームに運ばれオートファジーにより分解されます。これはシャペロン介在オートファジーでhspと関わる反応です。hsp は熱により細胞内で増加するので、小胞体ストレスと同じように体を温める温熱刺激が有用かもしれません。

他にもさまざまな遺伝子や数多くの物質がオートファジーに関わっており、病気の発症のメカニズムの解明と創薬に向けた研究が世界中で行われています。今では日本より海外での研究が盛んであるという意見もあります。
そのメカニズムが解明されたとき、さまざまな病気の治療が一気に進む可能性があると思います。

私は病気の根本につながる小胞体やオートファジーの研究を世界に先駆けてはじめた日本人の研究者の立派さを改めて感じると同時に、この研究者のもとへノーベル賞が近づいてきている予感がします。

photo: businessinsider.com

あまり好きになれない人工知能

今年は人工知能やロボットに関する話題が多かったように思います。

そもそも人工知能(AI)とは、人間の脳が行う知的作業をコンピューターで模倣したソフトウエアやシステムのことで、身近なものとしてはsoftbankが売り出したパーソナルロボットのPepper君やアップルスマホiphoneの音声アシスタント機能のSiriがあります。

また映画ではターミネーターやチャッピーなどが有名です。ターミネーターでは人工知能を持ったロボット開発が進み、人間は何もしなくて人工知能がすべてを作り出すシステムを作り、そして人工知能がその機能を人のために使わなくてもよいと勝手に決めた時に人間を攻撃し始めるといった究極を描いており、このまま研究が進むと将来がターミネーターのようにとても怖いことになる気がしてなりません。

特にグーグルはあらゆるデータ収集のため人工知能やロボットの会社を積極的に買収し研究を進めていますが、あの可愛らしいグーグルの自動運転車が、自律性を持ち他車と情報をやり取りしながら動くようになったらちょっとした兵器にも利用できてしまうのではと(実際はそうでないでしょうが)少し悲観的に想像してしまいます。

アマゾンや楽天では商品をよりよく売るための手段として人工知能を用い、トヨタやホンダは自動運転技術、アップルは画像認識、フェイスブックやマイクロソフトはユーザーの使い勝手の向上に利用しているようです。

また日本の国立情報学研究所では人工知能ロボットの“東ロボくん”が東大の入試に挑戦しており、現在偏差値が50まで上がってきているといったユニークな実験も行われています。ただこの実験の背景には人工知能の偏差値が様々な分野で60になれば、人間の労働が人工知能に置き換わる裏付けになることを示す意味もあるようです。

米IBMが作ったWatsonという人工知能は金融や医療やライフサイエンスの分野でも広く利用されてきています。Pepper君もWatsonを利用したものですが、Watsonの特徴は、人間の話した言葉を理解し、これらを膨大なデータとして蓄積しながら、質問に対して正解を探す学習を重ね、確度の高い答えを導き出せることにあります。

このように人工知能が人間に近づく中で、2013年にオックスフォード大学で人間の仕事を人工知能が代用できる可能性を職種ごとに、操作性、創造性、社会的相互作用などの項目で評価を行い、数値化する手法が研究されました。

そしてこの方法を用いて、つい最近、野村総合研究所は日本の労働人口の約半数が、人工知能やロボットで置き換えが可能との推計を発表しました。約半数とは驚きです。その可能性が高い職種としては、一般事務員、タクシー運転手、レジ係など、いわゆる単純労働がその対象となっており、一方、置き換わる可能性が低い職種としては、アートディレクター、エコノミスト、教員、介護職員などが挙げられていました。

しかし、現実的には当分の間、ロボットのコストは高いので、低賃金単純労働を簡単に置き換えることは難しい。

「むしろ、頭脳労働ではあるものの、単純な知識に依存し、賃金が高いという職種の方が大きな影響を受ける可能性が高い。具体的には医師や弁護士、アナリスト、会計士といった職業である。彼等の仕事の大半は、単純な知識に基づいており、容易に人工知能への置き換えが可能である。高い実績を上げていた人は、むしろ人工知能を併用することで、さらに生産性が高まることになる。ごく一部の優秀な人に仕事が集中する結果となりそうだ。」とバッサリ斬られてしまった感じです。

私も医者ですから少し反論させてもらいますと日々の診療において様々な状態の患者さんと向き合う中で、単純な風邪症状から複雑な身体症状の他に精神的な症状が重なっている場合があります。こんな時は単純な知識から高度な知識とルーチン処理からケースバイケース処理やオーダーメード処理に切り替えるタイミングを患者さんの理解スピードに合わせながら見極めて、また待合室でイライラして待っている患者さんの顔を想像しつつ、納得してもらいながら話を切り上げるといった医者自身にしかわからないテクニックがあり、これらをロボットができるとは到底思えません。

こうした対面での仕事は当分無理でしょうが、診断の面では人工知能が入り込む余地が十分あると思います。

特に絵を認識する技術が高まればCT,MRIなどの画像診断やプレパラート上の細胞を顕微鏡で見て病気を見極める病理診断など人工知能ができるようになります。この診断技術の精度が増せば医者はその結果を参考にして最終診断をすることができます。

特に今後はがんの診断と治療に役立つかもしれません。がんを臓器別に見た場合、ある程度の進行予測は、その分野のプロは大方分かっていると思いますが、治療はまだまだ発展段階で、うまくいくケースもありますが、なかなか完治には至りません。

特に抗がん剤は、これぞというものがまだ出ておらず研究の余地が沢山残されています。つまり当分は不完全な中で何とか良い結果を出さなければならない時に、患者個人のデータと今までの臨床データや現在治験などで進行中のデータを人工知能に処理してもらい、オーダーメードの最適な薬の処方ができたらいいなと思います。ただし、これはコストや認可のハードルがぐっと下がった場合なので、まだまだ乗り越えて行かなければならないことが沢山あります。

在宅医療においては、患者さんの部屋に心拍状態を非接触で測定できるミリ波レーダーの装置をつけてそのデータを主治医に飛ばせば、遠隔監視が可能になります。病院に近い管理が在宅でもできるようになり国が後押しするかもしれません。ただ、このシステムが普及する前に日本の高齢化社会は終わってしまうかもしれないので、日本より遅れて高齢化が来る他の国で利用される可能性があります。

人工知能の発展で、近い将来分野によっては医師の仕事の内容が変わり、職業像は徐々に変わってゆくでしょう。遠い将来は人工知能を使う医者と人工知能に使われる医者に分かれるかもしれません。

なんだか住み心地悪そうです。あまり人工知能が発展してもらっても困りますね。

便利さばかり追求して、不便の中で感じあえる人と人のつながりを失いたくはありません。

私自身は今の時代に仕事ができてよかったと思います。

こんな形で将来を憂いながらも無事に2015年の大晦日を迎えることができました。

来年も健康第一をテーマにふと思ったことを書いてまいります。

出典:jp.techcrunch.com

これから在宅でも必要とされる緩和ケア  Merry Christmas!

年々、自分の中でこの時期特有の盛り上がる気持ちが減ってきている感じがします。歳なのか、または忘年会がひと通り済んで気が緩んでしまったからなのか。

ただ、インエクセルシスデオ♪~などいくつかの讃美歌が流れてくると少しだけですが、クリスマス気分に浸れます。

今年も数名ですが在宅で看取りました。家族の方から「最後まで苦しむことなく静かにあの世へゆきました」と言っていただけて、はじめてほっとします。死亡診断書の直接死因欄には“老衰”と記入します。苦しまず自然に亡くなったという証明であると私自身考えています。自然な死にいかに近づけるか ここが簡単なようで、本当は難しいところなのです。

死亡原因の1位で、3割以上を占めるがんは特に難しい領域です。国としては法律を作り、全国どこでも質の高いがん医療を提供することができるよう、全国に約400のがん診療連携拠点病院を作りました。

そこではがんの研究や治療の他に緩和ケアを行っています。

緩和ケアとホスピスはどう違うの?という疑問がわいてきますが、おそらく緩和ケアを緩和ケア病棟と置き換えるとほぼ同じ意味と考えて良いでしょう。

国内で緩和ケア病棟を始めた人たちがクリスチャン中心だったため、まず「ホスピス」という言葉が広まったようで、1973年、淀川キリスト教病院でのホスピスケアが始まりとされており、その後1981年に聖隷三方原病院に国内初のホスピスが開設されました。

緩和ケアというと、もう最後の最後でモルヒネ沢山のさよならの場のようなイメージがありますが、実際は異なります。

WHOの緩和ケアの定義では、『①いのちを脅かしかねない病気のある患者さんと家族のQOL(

生活の質)を改善する取り組み②その方法は、人の抱える苦痛を体、心、社会、スピリチュアルな側面からとらえて緩和する③早期から受けることで、治療の副作用を含めた不快な症状を和らげる④緩和ケア自体は、意図的にいのちを伸ばしも縮めもしない』とされています。

つまりがんが主となりますが、早期から苦痛を取り除くようサポートしてくれるシステムということです。

痛み、吐き気、倦怠感などの身体的苦痛、落ち込み、悲しみや死への恐怖などの精神的苦痛が

一気に迫ってくると対処のしようがありませんが、緩和ケアシステムでは医師、看護師、薬剤師、ソーシャルワーカー、臨床心理士、栄養士、リハビリがチームとなり、様々な苦痛を一つひとつ取り除くよう努力してくれます。

具体的には食欲がなくなってきた際に食事内容の工夫から内服薬の整理、口からではなく注射などの緩和治療への切り替えやせん妄、不眠への向精神薬の投与そして本人のニーズに合ったリハビリの導入などを積極的に行います。

逆に心肺蘇生や気管内挿管、身体の抑制、血小板輸血やアルブミン注射、頻回の末梢点滴、昇圧剤の投与そして積極的な抗がん剤治療はなるべく行わないようにしています。

このように過剰医療によるQOLへの影響を避けるため緩和ケア病棟の入院要件が厳しいところもあります。

ところで、緩和ケア病棟への入院において求められる条件のようなものがあります。

まず本人が病名、病状を理解し十分な判断力があり入院を希望していること、そして家族もそのQOLのために協力する意思を持っていることが第一であり、抗がん剤や手術、放射線療法などの標準治療との併用はなく、心肺蘇生もしないことに同意することも条件となります。

緩和ケア病棟の敷居がどうしても高いと感じられた方には、自宅で生活しながらできる緩和ケアを選択することも可能です。

医師が行う在宅医療と看護師が行う訪問看護を利用し、疼痛管理、栄養補充、褥瘡やその他の創処置、そして入浴介助などができます。またリハビリもお家で行うことができます。

最近ではモルヒネの他にその数十倍の鎮痛効果のあるフェンタニルのはり薬などが開発され、とても使いやすく、医療用麻薬を安全に的確に使用できるようになりました。もちろん気持ちが悪くなった際の吐き気止めやそのほかの薬の処方もできますし、息苦しくなった際には酸素の機械をお家に持ってきて在宅酸素療法を行うこともできます。

近年、がん専門の在宅クリニックの数が少しずつ増えてきて、緩和ケア病棟に引けを取らない医療を提供できるようになりつつあります。

ただお家では少なからずご家族の協力が必要となるので、そのあたりのご理解が大事です。

今後、高齢者が増えると同時にがん患者も増えて病院だけでは対処しきれず、在宅管理の患者さんがますます増えるでしょう。

つまり、初期のがん治療や治療効果が見られるうちのがん標準治療は大きな病院で行い、効果が少なくなって時点で、在宅での緩和ケアへの移行が顕著になることが大いに予想されます。

来たる時に向けて私のクリニックも準備をしないといけませんし、いつか患者になる自分も覚悟が必要です。

出典 La Felice

ちょっとした心配ごと

2025年は団塊の世代が75歳つまり後期高齢者になるときで、64歳以下の人たち1.8人で65歳以上の高齢者1人支える時代です。

私が医者になったころの1990年は5人で1人を支えていたので、短期間で急速に高齢化が進んでいることが伺われ、他の国では見られない日本特有の現象です。

こうしたことに対し厚生省をはじめ財務省は医療介護両面で締め付けを厳しくしてきます。

診療報酬や介護報酬を下げてはちょっと上げ、強いダメージを感じさせないようにして、じわりじわり下げてきています。

まずは病院のコストを下げるため患者さんを在宅や高齢者住宅に誘導して、在宅でなるべく治療や看取りまでするよう仕向けてきています。

在宅の医療機関も増え施設も増えてきたところで、施設がらみの報酬をガクンと下げました。困った医療機関も多かったことでしょう。もちろん施設側も困ったことでしょう。

今後ますます在宅患者が増えて行きますが、沢山患者さんを抱えるようになってからさらに引き下げてくることが大いに予想されます。

一方外来クリニックの方も在宅を取り入れないとやっていけないような報酬体系を作られつつあります。

整形外科の外来ではリハビリテーションが大きな柱ですが、厚生省としてリハビリは介護保険で賄ってゆこうという考え方なので、そのうち整形外来でリハビリテーションに通う患者は在宅リハビリか通所リハへ通うようになり、結果的に減少してしまうでしょう。

このように環境は日々変化しているので、常に注意を払うと同時に将来をじっくり見据えて行動してゆくことが大切です。私自身もそのように考えてはいるものの計画までは立っていない状況です。

来年の介護保険の改正も特養をはじめどれだけ下げられるか心配です。

下げるばかりでは医療や介護で働く意欲が低下し、それとともに折角積み上げてきた世界でもトップレベルの質までもが低下することは非常にもったいないことです。

出典 厚生省資料